α-降钙素基因相关肽类似物诱导的心肌灌注恢复
Krishna Kanta Ghosh1
1 丹麦哥本哈根大学临床生理学、核医学和 PET 以及分子成像集群系
2丹麦Glostrup Glostrup大学医院Glostrup研究所临床实验研究部
摘要
概括
尽管引入了经皮冠状动脉介入治疗 (PCI)，但心肌梗塞 (MI) 仍是心力衰竭的主要原因。PCI 提高了MI后的生存率，但PCI后恢复的心肌仍然受损。因此，开发新的治疗方法来保护和改善MI后的心肌恢复至关重要。
MI发作后，肌细胞供氧不足。为了在PCI前保护心肌细胞，减少心脏工作负荷至关重要。冠状动脉、外周动脉床和静脉电容血管的血管舒张是减少后负荷和心肌负荷的已知和使用的方法。然而，由于代偿性心率升高，外周血管舒张会增加心脏的工作量，这可能导致缺血性损伤的增加。降钙素基因相关肽 (CGRP) 是已知的最有效的血管扩张剂之一。
外源性降钙素基因相关肽（CGRP）可诱导离体心脏产生心肌保护作用，而降钙素基因相关肽拮抗作用可降低心肌保护作用。此外，外源性CGRP对离体豚鼠心脏和离体人心肌小梁具有正性变时和变力作用。在三项应用降钙素基因相关肽（CGRP）治疗脑血管痉挛的临床研究中，观察到心率加快和周围性低血压的不良反应，并在研究完成前停止。
最近，已经合成了具有亲脂性尾部的代谢稳定的 CGRP 类似物 SAX。在实验动物研究中，这种类似物可以逆转高血压和高血压并发症。数据显示 SAX 和 CGRP 显示出相似的药理作用，但 SAX 诱导的外周血管舒张效力比天然 CGRP 低约 10 倍。
本研究的目的是检查 SAX 对因永久性左前降支 (LAD) 阻塞而经历实验性急性心肌梗死的大鼠的潜在心脏保护作用。作者假设 SAX 将增加急性灌注不足区域的灌注，而不会增加心脏的工作负荷，这将改善心肌灌注的恢复。
结果来自于nanoScan SPECT/CT
手术后一小时马上对大鼠进行SPECT/CT 扫描（以确定基线非灌注区域）。在 Sprague-Dawley 大鼠中，[99mTc]Tc-sestamibi 从血液中迅速清除并在心脏中被吸收，几乎没有再分布。因此，在注射 SAX 或安慰剂前 20 分钟注射 [99mTc]Tc-sestamibi，可以在第一次SAX注射的任何潜在影响之前检测到非灌注区域。手术后三周，用 SPECT/CT 对大鼠进行随访扫描。这使得能够确定最终梗塞大小。所有成像均在 Mediso nanoScan SPECT/CT 扫描仪上进行。
大鼠用4%七氟醚麻醉进行SPECT/CT扫描。在手术当天，大鼠注射 [99mTc]Tc-sestamibi（中值 106 mBq[99; 116]），如上所述。手术后 21 天，大鼠用4%的七氟醚麻醉。将24G静脉导管置于尾静脉 (Vasofix Safety, Braun, Denmark)。然后给大鼠注射 [99mTc]Tc-sestamibi（中值 122 mBq[106; 129]）。在 SPECT/CT 扫描期间，将大鼠置于MultiCell大鼠床上，俯卧位。通过心电图（ECG）、呼吸频率和核心温度监测大鼠。获得了计算机断层扫描 (CT) 侦察图像，以确保 SPECT 探测器的视野在心脏上的正确定位。 [99mTc]Tc-sestamibi 注射后一小时，SPECT 采集开始。扫描时间在 20 到 40 分钟之间，取决于注入的活动，调整以确保计数超过 100,000 计数/帧/检测器。为了进行衰减校正和解剖学联合配准，在SPECT后采集了CT 扫描。所有图像均使用供应商软件（Mediso Nanoscan，匈牙利）和供应商推荐的参数重建。
图 1. 显示了上述实验的工作流程：
图 2. 显示了来自 SPECT/CT 扫描的慢性 LAD 闭塞大鼠的典型病例。 用4DM软件分析[99mTc]Tc-sestamibi SPECT/CT。顶部面板 (A 和 B) 显示了 SAX 处理的大鼠。底部面板（C 和 D）显示了安慰剂治疗的大鼠。（A）急性扫描中前壁和心尖壁的大灌注缺损，SAX 治疗后的随访扫描中灌注缺损较小（白色箭头）。(B)在17段极谱图中A组的灌注缺损。(C)急性扫描时前壁中度灌注缺损，安慰剂治疗后更严重的灌注缺损(红色箭头)。(D)C组灌注缺陷出现在17节极图中。HLA 水平长轴、VLA 垂直长轴、SRS 得分之和。
l 结果表明，CGRP的类似物可诱导大鼠冠状动脉和外周血管扩张，明显改善大鼠实验性心肌梗死后的心肌灌注恢复。两组总生存率无显着性差异，说明SAX对动物或心肌无损伤作用。
l 结论：CGRP类似物SAX对大鼠心肌梗死模型具有明显的心脏保护作用，其作用机制是通过改善冠状动脉慢性闭塞后的灌注恢复。
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